类风湿关节炎生物制剂及其先进疗法的研究进

类风湿关节炎生物制剂及其先进疗法的

研究进展

来源

中国生物制品学杂志年12月第33卷第12期

作者

赵靖，潘祝平国家药品监督管理局药品审评医院

摘要

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种严重的慢性全身性自身免疫性炎症疾病，致残率高，给患者及家属带来巨大的经济负担。已有的RA治疗药物随着临床应用范围的扩大，其不良反应如感染和癌症发生率增加等也逐渐暴露；而且部分患者对已有治疗药物无响应或不能持续响应。因此，RA治疗药物的开发一直是自身免疫疾病相关药物研究中的难点之一。本文主要针对治疗RA靶向细胞因子和免疫细胞的生物制剂、创新疗法的作用机制及研究进展作一综述，旨在为今后RA的治疗和药物研发提供思路。

关键词

类风湿关节炎；抗风湿生物制剂；细胞因子；免疫细胞；先进疗法_正文_类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种严重的慢性全身性自身免疫性炎症疾病。RA的全球发病率为0.5%～1%，中国大陆的发病率为0.42%，总人群约万［1］。随着病程的延长，致残率升高，RA患者的生活质量显著下降，给其家庭和社会带来巨大经济负担。RA的发病机制通常认为与吸烟、肥胖、环境和遗传等因素有关［2］。传统合成的病情改善抗风湿药物（disease-modifyingantirheumaticdrugs，DMARDs）是RA治疗的基础，是国内外均认可的一线治疗药物，但传统合成药物单药或联合用药仍不能使部分患者的治疗达标。在年中国类风湿关节炎诊疗指南中，推荐对该类患者使用传统合成DMARDs与生物制剂联合用药。抗风湿生物制剂靶点多样，可为治疗不达标的患者提供多种治疗选择。目前，北美RA治疗中生物制剂的使用率已高达50.7%［3］。但临床对现有药物的响应率也仅为50%～70%，仍有部分患者对治疗药物无响应或不能持续响应［4］，因此，急需开发新靶点或新作用机制的药物，以满足该类患者的临床需求。胡晓敏等［5］年对当时用于RA治疗的药物及进展进行了综述；于彭城等［6］年对部分针对靶向细胞因子类的生物制剂及其进展进行了综述。在此基础上，本文重点对靶向细胞因子和免疫细胞的生物制剂、RA创新疗法的作用机制和研究进展进行了综述，旨在为今后RA的治疗和药物研发提供思路。已批准的生物制剂见表1。

1

以细胞因子及其受体为靶点的生物治疗药物

1肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）

TNF抑制剂已在临床上应用多年，被证明可有效缓解RA患者的相关症状，也是作用机制研究最详细的一类生物治疗药物。研究显示，TNF通过与细胞膜表面的TNF受体1（p55）和TNF受体2（p75）结合激活关键的信号通路，如核因子-κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）通路、核因子κβ受体活化因子配体（receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL）信号通路、细胞外信号调节激酶（extracellularsignalregulatedkinase，ERK）信号通路、肿瘤进展位点2（tumorpro-gresslocus2，TPL2）通路和促凋亡信号通路。由于炎症性肌肉骨骼疾病中TNF-α水平升高，TNF-α被认为可介导炎症性肌肉骨骼疾病中的局部骨破坏［7］。

现有文献表明，TNF-α抑制剂已成为对传统合成DMARDs治疗无反应或不耐受的RA患者使用生物制剂DMARDs治疗的首选［8］。目前全球已批准5种靶向TNF-α的生物制剂上市，用于中至重度RA的治疗。临床证据表明，在开始抗肿瘤坏死因子治疗的RA患者中，有相当比例的工作障碍患者恢复了工作能力［9］。且有文献显示，TNF-α抑制剂可减轻RA患者的动脉硬化，与接受传统合成DMARDs治疗的RA患者相比，TNF-α抑制剂可降低心肌梗死的风险［10］。但由于TNF-α在炎症及其他免疫反应中起重要作用，TNF-α抑制剂的使用也可能引起一些不良反应。例如有文献显示，戈利木单抗引起严重感染和淋巴瘤的不良事件概率与其剂量呈正相关［11］；约有50%的患者在接受阿达木单抗和英夫利西单抗治疗后会产生抗药抗体，从而降低药物治疗效果，且增加肿瘤发生率［12］；英夫利昔单抗则可能导致结核等肉芽肿性感染［12］。但也有研究显示，TNF-α治疗与甲氨蝶呤治疗相比并不会增加严重细菌感染的风险［8］。尽管目前批准的5种TNF-α抑制剂的生化和药理特性存在差异，但它们在疗效和安全性方面似乎并无临床意义上的差异，临床上更多的是考虑医生用药习惯、患者顺应性及其经济承受能力等［7，12］。随着临床应用的不断深入，已有更多TNF-α抑制剂相关的安全性数据被报道，但其已从根本上改变了治疗RA的方法，并已成为RA治疗的重要手段。

1.2白介素-6（interleukin-6，IL-6）

IL-6可由包括T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和滑膜细胞等多种细胞产生。在RA的发病过程中，IL-6可通过增加血管内皮生长因子的表达促进血管翳的生成，促进炎症相关的B细胞和Th17细胞的分化，并与IL-1共同诱导基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）的产生，促进破骨细胞生成和白细胞的氧化应激而增加骨吸收［13］。IL-6有2个受体，分别为细胞膜受体（mIL-6R，CD）和可溶性受体（sIL-6R）。IL-6受体功能的抑制已被证明能降低T细胞活化标记物和趋化因子的表达，并诱导修复前基因集的表达［2］。

目前已有临床试验证明，以IL-6为靶点的生物药物在RA中也有效［2］，FDA已批准上市的作用于IL-6通路的2个生物制剂均靶向IL-6受体。托珠单抗（Tocilizumab）是作用于IL-6通路的典型RA治疗生物制剂。托珠单抗靶向IL-6受体，能特异性地与可溶性和膜结合的IL-6受体相结合，阻断IL-6介导的信号传导。Sarilumab是靶向IL-6受体复合α亚基，年在欧盟上市，可与IL-6Rα以高亲和力结合，抑制IL-6与其受体复合物的形成，进而中断细胞因子介导的炎症信号级联［14］。

目前正在进行临床试验的IL-6靶向相关生物制剂包括：Ablynx公司的ALX-（靶向IL-6R纳米抗体，PhaseIINCT）、Vitaeris公司的Clazakizumab（已完成phaseⅡ）、R-Pharm公司的Olokizumab（phaseⅢNCT）和Janssen公司的Sirukumab（靶向IL-6，已完成phaseⅢ）。

1.3其他IL类细胞因子

其他IL细胞因子及其受体也被认为是开发治疗RA的药物潜在靶点，如IL-1、IL-17、IL-12、IL-23等。

靶向IL-1通路的典型药物是Anakinra，其通过与IL-1受体结合降低IL-1α和IL-1β的活性。Anakinra可作为单一治疗剂或与合成DMARDs联合使用，但不能与TNF-α抑制剂联合使用。Anakinra的副作用主要包括：胃肠道反应、过敏和上呼吸道感染。但研究发现，Anakinra特别适用于对于TNF-α抑制剂无响应或不能完全响应的患者。接受Anakinra治疗的RA患者即使在一次给药的3h内也显示出心肌收缩力的改善，因此，Anakinra还被考虑用于患有严重或难治性心包疾病和（或）心力衰竭的患者，但这种治疗方式仍有待进一步探讨［15］。

IL-17是Th17细胞分泌的与调节自身免疫相关的细胞因子，而RA的炎性效应被认为与银屑病和轴性脊柱关节炎一样，是与Th17细胞相关的疾病［2］，因此，靶向IL-17的药物也被尝试用于RA的治疗。Secukinumab是靶向IL-17A的IgG1型单克隆抗体，年被FDA批准用于治疗中重度斑块状银屑病，Secukinumab已完成了多项针对RA的Ⅱ期临床试验，但由于效果不佳，于年终止了针对RA的Ⅲ期临床试验（NCT）。Brodalumab是IL-17受体A的重组人IgG2单克隆抗体，在年完成了RA相关的多项Ⅱ期临床研究，但因未显示出对RA的有效性而终止了Ⅲ期临床试验（NCT），但Brodalumab在年被FDA批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病。Ixekizumab（LY）是一种靶向IL-17A的人源化IgG4单克隆抗体，年3月FDA批准其上市用于斑块状银屑病的治疗；年完成了RA的phaseⅡ试验（NCT），但无后续进展。可见目前靶向IL-17的生物制剂用于RA治疗的有效性仍未得到临床数据的充分支持［7］。

IL-12和IL-23也被认为是RA治疗的靶点。Janssen公司的Ustekinumab与IL-12和IL-23均具有很高的亲和力，能阻止IL-12和IL-23与IL-12Rβ1受体（表达于T细胞、NK细胞和抗原呈递细胞上）结合，阻止CD4+T细胞分化及其介导的免疫反应。Ustekinumab在年完成了RA的Ⅱ期临床，并未显示出对于RA临床上的有效性［2］。

虽然有些靶向某些细胞因子的生物制剂暂时未显示出对RA治疗的有效性，但这并不意味着这些细胞因子未在RA的发生发展中发挥作用，而可能是其并未在细胞信号传导过程中发挥促进炎症发生的决定性作用，或未选择到其发挥决定作用的疾病进程。如IL-17A抗体Secukinumab、Ixekizumab虽然单药治疗RA的效果并不令人满意，但其可能在RA病程早期甚至发病前使用有较强的作用［16］。

1.4粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor，GM-CSF）

GMCSF与其他炎性刺激物联合可活化巨噬细胞，诱导巨噬细胞系细胞的增殖和活化，导致关键促炎细胞因子（包括TNFα、IL-6、IL-1、IL-23等）、趋化因子和基质降解蛋白酶的生成显著增加［17］。GM-CSF还作为树突状细胞的分化因子，诱导抗原呈递细胞上的细胞表面主要组织相容性复合物（majorhisto

转载请注明：http://www.zhaozhoubridge.net/gjywh/8149.html