类风湿关节炎妊娠期间用药注意事项

??每一例流产或试管婴儿失败，必是有原因的

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作者：医院风湿免疫科张永泉医师

类风湿关节炎(RA)患者女性多于男性，虽然多发于围绝经期女性，但育龄期女性并不少见，而对于这一部分人群-妊娠是不能逾越的障碍。当然疾病是很让人沮丧的一件事，但是在临床中我们却发现：妊娠期妇女发生RA的危险性较非妊娠期妇女要降低2～5倍,而且回顾性研究证实75%的女性RA患者妊娠后关节炎症状可以减轻甚至消失。但仍有四分之一的患者会出现妊娠期间病情活动的情况，而产后却是新发RA最常出现的时期,约90%的RA患者在产后3～9个月病情明显活动。RA虽然不会增加胎儿死亡率或患病率,但妊娠期间疾病活动可能导致新生儿出生体重偏低。那这时候我们该怎样用药呢？

首先要清楚我们治疗的目的是什么[1]？

1.保证妊娠前RA病情改善或缓解,避免妊娠期间药物调整后疾病活动

2.制定合适的妊娠期间药物治疗方案,维持RA病情稳定

3.产后药物治疗抑制RA病情活动并努力实现新生儿的母乳喂养。

那么清楚了目标，我们还要清楚有些药物在妊娠期间是完全不能用的[2]。

1.甲氨蝶呤(MTX)　

MTX在FDA分级中为X级。早孕期应用MTX会增加胎儿一系列先天性畸形发病率,包括中枢神经系统、颅骨骨化、肢体及上腭的先天发育畸形,并可导致胎儿宫内发育迟缓。当前研究结论显示不存在妊娠期应用MTX安全剂量的上限。建议:MTX不应用于妊娠期RA的病情控制,患者在开始妊娠前应停用MTX3个月或在停用MTX至少一个月经周期后再尝试怀孕。停用MTX后,于受精前后应补充适量的叶酸以利于胎儿神经系统正常发育。哺乳期停用MTX。

2.来氟米特(LEF)　

LEF的致畸作用基于抑制活化淋巴细胞内嘧啶的合成,属于FDA动物实验分级X级。其对鼠类及兔类胚胎具有毒性作用和致畸作用,对于人类胚胎发育的作用仍不清楚,仅有的LEF前瞻性对照研究未显示LEF增加新生儿畸形的发病率,安全的方法是在得到明确结论之前避免妊娠期间应用LEF,生产商建议在怀孕前停用LEF2年。若未能实现LEF的充分回避,可通过应用消胆胺降低血液中LEF活性代谢产物浓度以降低潜在致畸风险。哺乳期停用LEF。

3.阿巴西普(ABA)和利妥昔单抗(RIT)　

ABA和RIT的FDA分级为C级,二者仅作为对应用经典DMARDs和TNFi治疗效果不佳的RA患者的候选药物。建议妊娠前停用ABA10周。生产商建议怀孕前停用RIT一年。ABA和RIT暂不用于哺乳期。

当然还有一些药物是可以用到妊娠前的，我们来了解一下

1.肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)　

目前肿瘤坏死因子抑制剂主要包括英夫利西单抗(INF)、依那西普(

ETA)和阿达木单抗(ADA)三种药物。FDA分级为B级。建议:动物实验和前瞻性对照临床研究均未提示妊娠期间应用TNFi增加不良事件发生率。由于妊娠期TNFi治疗经验有限和缺乏TNFi对胎儿生长发育长期影响的认识,建议患者停经或证实妊娠后停用TNFi。不推荐TN-Fi应用于哺乳期。

2.双磷酸盐类药物(BP)　

BP常被用于妊娠期RA患者糖皮质激素诱导骨质疏松症的治疗和预防。建议:妊娠期口服BP更加安全,建议停经或证实妊娠后停用BP。

而基于现在的研究水平，有些药物可以在孕期帮我们很好的控制病情，下面我们看一看有哪些药物[3]。

1.皮质类固醇激素(CS)　

研究显示泼尼松5-15mg/d可应用于妊娠各阶段而不直接导致低出生体重儿或小于胎龄儿发生。持续性泼尼松15mg/d治疗可增加宫内感染和早产的风险。建议:CS可以口服或关节内注射,用于妊娠各阶段缓解RA症状。小剂量类固醇激素可安全应用于哺乳期,服用大剂量类固醇激素(泼尼松龙20mg/d)应4小时后再行哺乳,禁止产前多疗程应用CS。胎儿宫内泼尼松或泼尼松龙暴露不影响胎儿远期神经心理发育。

2.非甾体抗炎药(NSAIDs)　

NSAIDs被FDA分为B或C级,建议:短半衰期的NSAIDs可应用于妊娠前32周,任何NSAIDs禁用于晚孕期。最低有效剂量间断应用NSAIDs可降低对胎儿的风险。除乙酰水杨酸类药物外,多数NSAIDs可应用于哺乳期。

3.氯喹(CQ)和羟氯喹(HCQ)　FDA分级为C级。建议:妊娠期间应用CQ和HCQ是安全的,相比CQ更推荐使用HCQ。可应用于哺乳期。

4.柳氮磺吡啶(SSZ)　SSZ可用于控制RA病情活动,由于不同研究对于其导致先天畸形的结论难以统一,故FDA分级B、C或D级。建议:SSZ2g/d可以应用于妊娠期,同时应注意补充叶酸,以2mg/d为宜;可应用于哺乳期。

5.硫唑嘌呤(AZA)　FDA分级D级。AZA无论是单独应用或联合应用均不作为治疗RA的一线用药。建议:AZA可以用于妊娠期各阶段,剂量应当不超过2mg/(kg·d)以防止影响新生儿造血功能。

6.环孢素A(CsA)　FDA评级C级。建议:CsA2.5-5.0mg/(kg·d)可应用于妊娠期各阶段。不推荐应用于哺乳期。

当然任何药物都会对身体产生影响，我们唯一能做的就是基于现在的研究，谨慎去应用，同时加强大样本、多中心病例的总结，尽量减少药物不良影响，提高用药安全。

参考文献：

[1].DoranMF,PondG,GrowsonW,etal.Trendsinincidenceandmortalityinrheumatoidarthritisinrochester,Minnesota,overafortyyearperiod[J].ArthritisRheum,,46:-.

[2].Orencia(abatacept;lyophilizedpowderforintravenousinfusion)packageinsert(Bristol-Myerssquibb,).

[3].CushJJ.Biologicaldruguse:USperspectivesonindicationsandmo-nitoring[J].AnnRheumDis,,64(Suppl4):iv18-23.

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