骨关节炎的病理生理

骨

关节炎（OA）的病理特点是关节软骨的退行性改变，由于软骨的分解破裂导致基质原纤维形成、裂隙出现、严重溃疡和关节表面软骨厚度减少，伴随骨赘形成和软骨下骨板增厚而发生的增生性骨改变，以及滑膜的炎症反应。

长期以来骨关节炎一直被认为是年龄或创伤的结果，这一观念已经被更新，现在公认OA的病因包括各种机械、生化和遗传多种因素。

骨关节炎的病理过程通常被分为三个阶段。

第一阶段：软骨基质的蛋白分解破坏。

第二阶段：软骨基质原纤维形成和软骨表面的侵蚀，伴随着分解产物释放到滑膜液中。

第三阶段：滑膜细胞通过吞噬作用摄取分解产物并产生蛋白酶和促炎细胞因子，引起滑膜炎症。

与骨关节炎有关的蛋白酶

目前的研究表明，金属蛋白酶或基质金属蛋白酶（MMP）家族主要参与了OA的疾病过程。在MMP家族中，负责胶原降解的胶原蛋白酶和负责蛋白多糖降解的基质酶在细胞外基质的降解中起主要作用。另一种叫聚蛋白多糖酶在滑膜液中蛋白多糖降解中也起作用；其他如纤溶酶原激活剂/纤溶酶，和组织蛋白酶B，作为MMP的激活剂也发挥着重要的作用。

在OA的进展过程中，骨胶原降解是一个不可逆的过程，过去的观点认为：在病理软骨中，引起II型胶原降解的主要是胶原蛋白酶-1或MMP-1。但近些年来，胶原蛋白酶3或MMP-13被发现，实验室研究已经证实这种酶参与了OA的病理生理过程。胶原蛋白酶-1与胶原蛋白酶-3在OA软骨中都有较高的含量，但胶原蛋白酶-3优先裂解II型胶原，具有很高的胶溶活性，胶原蛋白酶-3对骨胶的活性是胶原蛋白酶-1的44倍。因此有学者假设在OA的疾病过程中，胶原蛋白酶-1参与炎症过程，胶原蛋白酶-3参与软骨重塑阶段。

促炎细胞因子

关节软骨中酶的改变可以解释关节软骨的彻底降解，但不能解释关节组织中MMP合成和表达的增加；目前的证据表明，滑膜炎症在OA软骨损伤的进展中具有重要意义。骨关节炎在临床阶段病理发展的假说可以概括为：软骨基质被蛋白酶水解破坏，产生大量的基质碎片释放到关节液中，这些碎片促进滑膜的炎症反应；

滑膜的炎症通过合成介质产生一个恶性循环，导致更多的软骨被分解破坏，从而引发更多的炎症反应。在促炎细胞因子中，白细胞介素-1β（IL-1β）和TNF-α似乎是关节破坏的主要介质。通过动物模型的研究证实，在OA疾病进程中，IL-1被认为是蛋白酶系统的主要驱动者，在软骨基质破坏中起主要作用，而TNF-α则促进炎症进展。

促炎细胞因子如IL-1β和TNF-α，对软骨细胞有显著影响，导致软骨严重退化，出现OA特征情况。这些细胞因子能够(1)增加酶的合成，(2)抑制这些酶的主要生理抑制剂的合成，(3)抑制基质成分的合成，如胶原蛋白和蛋白多糖。了解这两种促炎细胞因子调控的相关因素将有助于更好地提供治疗策略。

IL-1β是由一种不活跃的前体合成的，必须由一种酶激活才能以活性形式释放。在哺乳动物细胞中，一种属于半胱氨酸依赖型蛋白酶，称为IL-1β转化酶或ICE(白细胞介素-1β转化酶)或caspase-1，能够特异性地产生成熟的IL-1β。实验室研究证实，滑膜和软骨均产生ICE，OA组织中ICE的表达和合成显著增加。免疫组化显示，在正常滑膜中，仅有少数内层细胞有特异性ICE染色阳性。相比之下，OA滑膜产生了大量的ICE。同样，这种酶存在于人类关节软骨中，并且主要位于软骨的表层。对许多关节软骨标本的形态学分析显示，OA患者的ICE量较正常水平有统计学意义的增加。

促炎细胞因子通过与高亲和力细胞表面受体的来调节其活性。IL-1β和TNF-α均有两种受体类型，分别为IL-1受体I型和IL-1受体II型，TNF受体55型和75型。实验室的数据显示，负责调节信号的I型IL-1β受体数量在OA组织中显著增加，TNF受体55型在滑膜成纤维细胞和软骨细胞中负责TNF信号转导，在OA组织中的数量较正常相比显著增加。

生理抑制剂

目前在关节组织中直接减少细胞因子与细胞结合或降低促炎水平的生理抑制剂已经被发现。按照它们的活动方式可以分为三类：

第一类是受体拮抗剂，它通过争夺相同的结合位点干扰配体与其受体的结合。目前这种抑制剂目前只在IL-1系统中发现，被称为IL-1受体拮抗剂，或IL-1Ra。

第二类是促炎细胞因子受体的可溶性形式，它与游离细胞因子结合。IL-1β有IL-1受体I型和II型可溶性受体，TNF-β有55型和75型可溶性受体。

第三类是能够减少促炎细胞因子产生和/或活性的分子。这些分子被命名为抗炎细胞因子，目前已检测出IL-4、IL-10和IL-13三种抗炎细胞因子。

在促炎细胞因子IL-1β和TNF-α调控过程中，首先通过细胞因子与细胞膜上的特定受体结合水平来调节它们的活动。这个过程可以被包括IL-1Ra在内的自然因素阻断与受体竞争性结合的系统阻断与受体的连接。其次，可溶性受体与游离细胞因子结合，同样也会阻碍它的活动。第三，抗炎细胞因子会降低IL-1β和TNF-α的合成。

细胞因子驱动的合成代谢和分解代谢过程的平衡决定了关节组织的完整性。然而，并不是所有OA关节软骨的分解代谢活性都可以归因于IL-1β和TNF-α，其他细胞因子也可能参与其中，例如，一些促炎因子细胞因子，包括IL-6、LIF、IL-17、IL-8和IL-18在OA组织中也有表达，因此被认为是潜在的致病因素。

总结

OA的特点是软骨变性。在疾病的过程中，胶原蛋白和蛋白聚糖等主要大分子的分解，是由酶活性触发的，其中基质金属蛋白酶发挥主导作用，而IL-1β和TNF-α在滑膜炎症过程中起着重要作用。除了上述因素外，越来越多的证据表明OA的改变也与软骨下骨有关，这种情况可能是软骨下成骨细胞行为异常造成的。

参考文献

[1]JohanneMartel-PelletierPhD,Pathophysiologyofosteoarthritis,OsteoArthritisandCartilage()12,S31–S33

往期回顾

膝关节骨关节炎系列一：什么是膝关节骨关节炎？

膝关节骨关节炎系列二：膝关节骨性关节炎的危险因素

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（吴理剑、林毅恒、张翼整理张翼编辑）

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