类风湿关节炎的治疗进展

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类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫疾病，其表现为关节滑膜持续炎症，软骨及骨质破坏，心血管疾病和其他并发疾病风险增加。RA遍布世界各地，近20年来RA的发病率有所上升，不同地区的患病率有所差异，有研究表明，美国成人RA发展的终身风险在女性为3.6%，男性1.7%，亚洲和西非国家发病率较低，我国的患病率约为0.32%~0.36%。

在过去的几十年里，RA的治疗发生了颠覆性的变化。最初，RA的治疗规范以非甾体类抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）为主，随后改变病情抗风湿药物（disease-modifyinganti-rheumaticdrugs，DMARDs）逐渐加入，其改善病情、延缓疾病进程、防止骨质破坏的长期治疗效果也慢慢被证明，大多数权威同意RA一经诊断后即应立刻使用DMARDs。目前治疗RA的药物主要分为4类：NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素(glucocorticoid,GCs)及植物药制剂。

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NSAIDs

NSAIDs是一类通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX），减少前列腺素（Prostaglandin，PGs）的产生，以达到解热镇痛效果的药物。该药曾一直是治疗RA的核心，目前由于其胃肠道反应及心血管风险事件的增加，仅适用于短期治疗，甚至部分学者主张限制其使用。

最早使用的非选择性NSAIDs（如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、萘普生等）可同时抑制2种COX，在镇痛的同时，也抑制了胃肠道黏膜COX-1的水平，减少了黏膜血流量，引起胃肠道的不良反应。而后，选择性COX-2抑制剂（如塞来昔布、伐地昔布、罗非昔布）诞生了，极大地减轻了消化道的不良反应。但在上市应用以来，又被证明其能增加心血管不良事件和血栓事件的概率，直接导致罗非昔布和伐地昔布被召回。其主要机制是抑制了内皮细胞中的COX-2，减少前列环素I2（prostacyclin，PGI2）的产生，而PGI2有助于预防高血压和心脏肥大。

近年来，有一些安全性较高的NSAIDs逐渐被开发出来。例如倾向型COX-2抑制剂、一氧化氮和硫化氢供体型NSAIDs、抗胆碱能NSAIDs、脂肪氧化酶和COX双重抑制剂等。倾向型COX-2抑制剂（如美洛昔康、洛索洛芬）已在临床使用，该药对抑制COX的选择性介于非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂之间，相对于后两种药物来说，胃肠道和心血管的不良反应较少。Yamakawa等发现洛索洛芬及其代谢物比其余NSAIDs有更低的膜渗透活性，在人胃癌细胞中比在原代培养物中更有效地诱导细胞凋亡，显示出的低的直接细胞毒性可能在临床情况下对胃黏膜相对安全。

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DMARDs

改善疾病的抗风湿药物这一概念是从20世纪70年代提出的。这类药的共同特点是可以改善病情和延缓病情进展，特别是可以防止和延缓RA的关节骨结构破坏。此类药物起效较慢，一般于2~4个月后才显效。有文献证实，早期RA（小于3个月内发生典型的多关节疼痛，僵硬或肿胀）是开始DMARDs治疗的良好时间段。

年美国风湿病学会在使用DMARDs的建议中，把甲氨蝶呤推荐为活动性RA患者的一线治疗，除非有禁忌证或不能耐受。来氟米特可作为甲氨蝶呤不耐受时的替代药物。羟氯喹被推荐用于没有预后不良因素、疾病活动度低、病程≤2年的患者。常用的联合治疗方案首推是甲氨蝶呤+来氟米特，其次是甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤+羟氯喹、羟氯喹+柳氮磺吡啶。

DMARDs除合成制剂外还包括生物制剂。生物制剂包括单克隆抗体和重组受体，用于阻断促进RA症状的炎症级联的细胞因子，该类药物对治疗RA具有革命性的意义。目前，FDA和EMA批准了九种生物制剂。生物制剂被用于治疗对传统DMARDs如甲氨蝶呤效果不好的中至重度的RA患者。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂是最早被研究出可用于RA的生物制剂，其机制是抑制细胞因子TNF-α，它是一种重要的宿主防御分子，有助于防御某些感染和恶性肿瘤，但也会促进炎症和骨侵蚀。通过阻断TNF-α，该药减少了促炎细胞的释放，有效控制了RA的炎症。对于使用甲氨蝶呤病情仍然活跃的RA患者，英利昔单抗与甲氨蝶呤联合使用已被证明可以减少体征和症状，延缓放射结构损伤的进展。

生物制剂仍有其副作用，Aubin等将生物制剂的不良反应分为α、β、γ、δ、ε五类。α型是与细胞因子和细胞因子释放综合征相关的反应，高水平的促炎性细胞因子比如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8的释放和补体的激活被认为是主要的机制。β型反应包括速发型超敏反应和迟发型超敏反应。γ型反应与免疫失衡有关。如抗TNF-α制剂可能与严重的感染如带状疱疹或结核病相关。但有研究报道称，低剂量生物制剂相对于标准剂量和高剂量生物制剂（含/不含DMARDs）来说，严重感染的几率较低。癌症延迟风险也是一个重要问题，可能与生物制剂诱发的免疫缺陷有关。δ类型是与在不同组织上表达相同抗原相关的交叉反应。ε型反应是非免疫学副作用，包括生物制剂新的意想不到的功能。

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GCs

GCs治疗RA仍是一个有争议的问题。其强大的抗炎镇痛效果能让患者迅速缓解症状，但其不良反应也让临床医师不容忽视，包括严重感染、激素性骨质疏松症、无菌性骨坏死、医源性肾上腺皮质功能不全或亢进。因此，临床上一般不首选GCs作为RA的治疗方案。

在一些早期研究中，低剂量GCs（泼尼松5~10mg/d）联合DMARDs治疗早期RA，有助于临床症状的改善及延缓影像学关节损伤的进展。不仅如此，低剂量GCs治疗耐受性良好，在保证效果的同时能减少高剂量GCs带来的相关副作用。通过缓慢减量、同时服用钙剂和维生素D、定期检测骨量有助于预防激素带来的部分副作用。因此，在最初的1到2年的病程中，GCs是作为桥梁治疗作用，以此保证DMARDs发挥疗效前的治疗效果，主要是缓解症状而不是改善病程的进展。

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植物药制剂

近年来植物药制剂的研究在我国如火如荼，比较常见的有雷公藤多苷、白芍总苷、青藤碱及羟基喜树碱。部分药物对缓解关节症状、延缓病情进展有较好作用。白芍总苷是从中药白芍中提取出来的成分，具有抗炎、调节免疫力、防止骨破坏的作用。该药联合DMARDs时，不仅可改善关节症状，降低炎症指标，还有一定保肝、护肝作用。青藤碱是中药青风藤中分离出来的活性成分，具有抗炎、抗肿瘤、抑制免疫、抑制移植物排斥等药理作用。有临床研究发现青藤碱联合甲氨喋呤能明显降低RA患者血清中IL-1β、TNF-α的水平。

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结语

除开经济条件和医疗条件外，目前仍有高达30%的RA患者未得到很好的控制，这主要是由于RA发病机制尚不完全清楚。但近几十年来，RA的治疗变革巨大，尤其是生物治疗，是自身免疫疾病生物治疗领域的先驱，开发了广泛的抗风湿药物，这类药物使RA患者从出现症状到严重致残不再是必然后果，虽然由于其毒副作用及组合用药方案尚不完全清楚，该药仍有其限制之处。我们可以预言和期待，在未来随着医疗技术的提升和临床经验的丰富，我们能找到更多有效治疗RA的新方法，提高RA的治愈率。

文章来源：杨爽,彭兰驭,牟茂婷等.类风湿关节炎的治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,,18():-.

作者：杨爽,彭兰驭，牟茂婷等成都中医药大学临床医学院

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