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膝关节骨性关节炎的分型进展及临床意义

来源：踝关节炎时间：2021-3-30

作者：福建医科大学附属一院关节外科王度

膝关节骨性关节炎（KOA）是最常见的关节退行性疾病之一。以软骨退变、关节间隙变窄、骨赘形成为特征，导致关节疼痛，活动受限。虽然统称为KOA，但是临床表现多样，病程各异，对常用的治疗方法反应不同。目前认为KOA是包含多种病症的综合症，而非单一的疾病。因此对KOA病人进行分型，利于分门别类研究和对症施治。由于KOA的病理过程非常复杂，如何分型是一个难题，目前还没有一个分型标准获得广泛的认可，本文对KOA的分型作一综述。

分型标准

虽然临床上比较一致地认为KOA由多种原因引起，但是如何分型，依据什么标准分型，意见很不一致。甚至使用的词汇也不一致，英文使用的词语有phenotype，OAsubpopulation，subset，subtype，cluster，riskfactor，profile等。文献中提出的各种分型有几十种之多。初步分为原发性KOA，继发性KOA。原发性致病因素不明，通常认为和基因表型或变异相关。引起继发性KOA的原因较多，包括先天性疾病累及或合并关节病变，如骨软骨发育不全；遗传性疾病，如黑尿症累及关节病变；关节感染后遗症；肥胖、糖尿病等并发关节疾病；创伤导致关节病变等。若根据已知的危险因素及病理机制分型，标准可包括：发病原因，发病机制，疼痛感知，软骨退变方式，影像学改变，临床表现，疾病进程等。

依据影像学改变分型

Kinds分型Kinds的研究纳入一组病人例，主要针对初期发病的病例（K-L分级：0级81%，1级16%），这些病人因膝痛首次就诊。观察病人膝关节2年、5年的X线进程表现，测量关节间隙宽度，内翻角，骨赘形成区域，髁间棘高度，骨密度，K-L分级。作者提出5个分型：严重进展型，4%的病人首次就诊就表现为较重的X线表现，各个X线征象在5年期间明显加重。骨密度型，27%的病人主要表现为骨密度的变化，上述X线征象变化不大。早期进展型，26%的病人进展主要发生在前2年，表现为外侧间隙变大，内侧间隙变小，内翻角大。骨密度变化，后3年变化不大。晚期临床型，17%的病人进展主要发生在后3年，表现为外侧间隙大，内侧间隙小，内翻角大，髁间棘高度增加。无进展型，26%的病人在研究的5年期间，X线表现几乎无变化。需要指出的是X线表现与临床症状严重程度、WOMAC评分没有对应关系。

Dell’lsola综合分型Dell’lsola分析了-年有关KOA分型的文献，根据其含义综合为6个类型：慢性疼痛型，炎症型，骨软骨代谢型，代谢综合症型，力学过载型，轻微关节病型。

慢性疼痛型这类病人疼痛阈值低，对机械性疼痛反应强烈，通常有心理痛苦，交际能力弱，睡眠障碍，疲劳，广泛疼痛不适。Cruz-Almeida对例KOA进行心理健康评定和感觉测试，由低到高将病人分为4类：第一类人乐观，负性情绪低，不易怒，无抑郁，疼痛敏感度低，占比27%。第4类呈现高度负性情绪，易怒，抑郁，对机械性热刺激疼痛敏感，除膝关节之外疼痛范围较广泛，这一类病人占比16%。Golob用疼痛DETECT问卷调查法提示名KOA病人中，14.8%存在神经病理性疼痛。French就KOA中的神经病理性疼痛作了文献回顾和分析，其发生率大约为23%。对这一型的治疗除了抗炎止痛及关节置换之外，还应予以认知行为疗法和疼痛教育管理。

炎症型KOA这型病人疼痛较重，影像学进展较快，炎性因子高表达（IL-1,IL-8,COX-2,GRO,MIP-12,1,IL-6,TNF1,ECP;SPIIINP,SHA,SCOMP）。针对炎症反应过程的治疗手段在这类病人中很有效。McCabePS报告关节液中白细胞数量与OA病情严重程度和关节内激素封闭反应有关。虽然KOA关节液中的白细胞均在“正常范围之内”，较多的白细胞（个/mm3）对应着更严重的滑膜炎、骨髓水肿和软骨损害；同时白细胞越高，封闭治疗对疼痛的缓解作用越明显。

代谢综合征这一类病人的特征是明显合并有肥胖、糖尿病、高血压、脂代谢异常，相应的生物标志物、Hs-CRPESR、瘦素等表达异常。通常OA多发生于负重关节，然而也有一部分发生于普通人的手指关节，肥胖对OA的影响不仅仅是过度负荷，它可以通过分泌产生多种脂肪因子、细胞因子、脂肪酸等触发全身低度炎症反应。甚至髌骨下脂肪垫也是脂肪因子的来源，与OA的病理进程相关。糖尿病是OA发生的危险因素，2型糖尿病明确与OA的发生发展相关，经过治疗的糖尿病人虽然不能避免OA的发生，但是可以明显减缓OA的进展。高脂血症也是发生OA重要风险因素，OA病人中高脂血症的比例明显高于非OA人群。XieDong-Xing报告一组患者代谢综合症（Mets）的病人，发现Mets与OA相关。位OA患者并发高脂血症的占30.2%±0.6%，而非OA人群患高脂血症的比率仅为8.0%±0.1%。

骨软骨代谢型OA膝关节局部骨、软骨代谢异常导致OA。在这一型中，有许多骨软骨代谢相关因子的改变，如CTXI,NTX-I,KS角化硫酸盐，COMP;CarboxypropeptideoftypeII（CPII），HA,epitope，骨唾液酸蛋白，hydroxylysylpyridinoline羟利昔尔吡啶啉，这一型OA病人没有合并全身代谢综合症，关节局部无力线异常，似乎与年龄相关，骨及软骨细胞老化退变最终表现为OA。诊断指标包括：uNTX-I，uCTX-II，uCTX-1β，uCTX-1α75thpercentile，sComp，sHA75thpercentile。RoemerFW用磁共振鉴定出两类OA，一类为骨肥大型，另一类为骨萎缩型。对这一型患者，应使用针对骨软骨代谢的药物，例如氨基葡萄糖、雷奈酸锶、双膦酸盐、降钙素等。

力学负荷过载这一型的特征是力学异常或有关节损伤病史，导致局部承受过度的负荷。内翻膝呈现内侧间突退变，外翻膝或外侧半月板切除呈现外侧间室退变。以此为理论基础，通过胫骨近端高位截骨矫正负重力线，明显缓解疼痛，甚至阻止了术前受累间室的进一步退变。VanderEsch于年通过分析例OA患者提出一种肌肉强壮型OA，通常认为股四头肌对膝关节有保护作用，发达的股四头肌甚至可缓解膝关节症状。这一型有可能是在锻炼过程中导致关节损伤或累积损害，也可以认为是过度负荷所致，但这不等同于力线异常导致的应力集中。

轻微关节病这一型OA退变程度低，症状轻，进展慢。虽然有可能是OA的早期阶段，但长期随访观察（2-10年）症状及退变程度基本维持稳定状态，而不再进展，说明这是一个特殊的类型。这一型的诊断难点在于需要观察一定时间才能确定，属于事后诊断。Dell’Isola研究组进一步给前述6个KOA类型确定了判别指标，纳入例KOA患者予以分型，轻微关节病型24.9%，慢性疼痛型10.7%，力学负荷过载型10.5%，炎症型5%，代谢综合症4%，骨软骨代谢型11.7%，符合两个类型的17%，称为复合型。成功分型84%，16%（97例）难以纳入各个类型中。这个分型的效力还需要临床深入验证。

原发性OA的分型

原发性OA指一个正常的关节在没有明显原因作用下发展为OA。Herrero-BeaumontG等总结年至年的文献，结果表明基因改变、绝经相关的雌激素缺乏、衰老在软骨、关节损伤在OA的分子病理过程中起着重要作用。作者将原发性OA分为三个类型。

I型原发性OA，基因决定型编码细胞外基质的基因突变，导致细胞外基质的蛋白分子结构改变。已经发现的突变基因有：II型胶原基因（COL2A1），寡聚基质蛋白基因突变HR。另一方面的基因异常是单核苷酸多态性，导致调节基因功能的微小差异，使得病人易发OA。如编码炎症分子的基因，细胞基质外分子基因（asporin,MATN3,COL2A1,COMP）等。骨骼的形状受基因表达的严格控制，形状变异也是OA发生的风险因素。已知BMP或者Wnt信号家族蛋白基因在决定骨骼形状中起显著的作用。髋臼发育不良、髌骨力线异常、韧带松弛与此相关。软骨体积和OA进展遗传决定型基因引起软骨细胞和细胞外基质改变的基因突变，表明OA病理中的细胞、基质改变都有其基因基础。这一类型的典型代表是先天性骨软骨发育不全。随着分子生物学和基因工程的进步，纠正这些突变的基因，调控有害的基因多态性将给治愈这些疾病带来希望。

II型原发性OA，雌激素缺乏相关OAOA明显多发于女性，而且好发于绝经后。这一现象显然与雌激素相关。骨组织、软骨、滑膜、韧带、肌肉均有雌激素受体，雌激素能够影响这些关节细胞的代谢，通过复杂的分子机制在多个水平上调控。减少NO产生，增加软骨细胞氨基聚糖合成，抑制破骨细胞骨吸收，上调尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶的合成。在绝经后卵巢功能不全上述有益作用明显下降甚至消失。SD大鼠卵巢切除OA模型软骨细胞转化率提高，关节表面糜烂。犬齿猴卵巢切除软骨下骨的转换较干骺端明显增加。雌激素有双重作用，对软骨细胞起主要的直接作用，对软骨下骨起间接作用。激素替代疗法能否对OA软骨组织起到保护或恢复作用，研究结果不一致。这可能和雌激素的异质性及结果判断方法不一有关。应用选择性雌激素受体调节剂（tamoxifen,NNC45-,levormeloxifen）在动物实验和人体上对软骨细胞都表现出正反应。相信这是一类完全不同于基因决定型和老化型的特殊型OA。

III型原发性OA，老化性OA（aging）OA多发于老年人，毫无疑问这一病理过程和年龄密切相关。随着年龄的增长，软骨细胞和基质也发生明显改变；胞外基质的成分和大分子结构的变化导致软骨的含水量减少，硬度增加，韧性变小。软骨细胞的变化表现为细胞数量减少，凋亡增加，合成功能减弱，对胞外基质的重塑和修复能力下降。在力学负荷作用下胞外基质表现为分解代谢占优。

随着年龄的增长，胫骨平台软骨下骨的厚度变薄，股骨髁和胫骨平台的软骨下骨密度呈减小趋势；肌肉则发生肌少症和肌无力，再生能力也减弱。肌腱韧带硬化，本体感觉(proprioception)和平衡能力减退，关节变得松驰。以上三个因素是原发性OA的主因，其它的危险因素因子还有肥胖、代谢综合症、创伤，综合作用产生OA。中华医学会骨科骨科分会年版及其它学术组织的骨关节炎诊疗指南对OA的诊断中均没有讨论分型，一方面说明现有的KOA分型没有获得相当程度的认可，另一方面也说明需要对此进行深入研究。研究OA的分型可以促进对OA的认识，并有望改进疗效，开发新疗法。

来源：中国矫形外科杂志年1月第28卷第1期