青蒿素之路类风湿关节炎领域的研究进展W

上一期青蒿素之路回顾了青蒿素在系统性红斑狼疮（SLE）中的研究进展（点击此处查看），可以看出青蒿素在SLE这条路上已经走了很远，有两项多中心的临床研究正在进行。而目前关于青蒿素及其衍生物治疗类风湿关节炎（RA）的临床研究还不是很多。

早期发表的一些单中心的临床研究显示，青蒿琥酯治疗RA的疗效与甲氨蝶呤MTX相近。还有研究比较了在激素+MTX治疗的基础上加用青蒿琥酯或羟氯喹对RA的疗效，结果显示加用青蒿琥酯的疗效与加用羟氯喹相当。这些结果有待于更大样本量的随机对照研究进一步验证。

近年，该领域在国外期刊上发表的研究多是探讨青蒿素类药物治疗RA的潜在作用机制。总的来看，其作用机制主要涉及抗炎和免疫调节作用、抗血管生成作用以及抗骨破坏作用等。

关于抗炎和免疫调节作用

研究显示，青蒿素及其衍生物具有很强的抗炎和免疫调节作用，并且对先天免疫系统和获得性免疫系统均有调节作用。

其对先天免疫系统的作用主要表现为抑制巨噬细胞的功能以及金属基质蛋白酶（MMP）和促炎细胞因子的生成、促进抗炎细胞因子的产生。对于获得性免疫系统，青蒿素类药物的免疫调节作用主要通过调节效应T细胞和调节性T细胞（Treg）之间的平衡，以及抑制B细胞的活化和抗体的产生来实现。

早在年代，已有研究报道青蒿素类药物可通过影响抗体的生成来抑制体液免疫反应。年发表的一项动物研究显示，在RA动物模型出现关节炎之前，青蒿琥酯可抑制生发中心的形成以及自身抗体的产生，进而阻断关节炎的发生；对于已出现关节炎的动物，青蒿琥酯可在数日内快速且显著地清除生发中心的B细胞，而不影响滤泡辅助T细胞（Tfh）。青蒿素对生发中心B细胞的作用主要是抑制有高度增殖和代谢活性的B细胞。(PLoSOne.;9:e.)

在过去十几年中，中科院上海药物研究所研发了一系列毒性更低、生物利用度更高并且免疫调节活性强的青蒿素衍生物，如SM、SM、SM等。这些衍生物对T细胞的调节作用更为突出。其中，SM可使CIA动物模型中的T细胞亚型由致病性的Th17亚型向保护性的Th2亚型偏移，增加IL-4的产生而抑制IL-17的生成。SM则可抑制Th1和Th17细胞的增殖和存活，并直接诱导Treg细胞的分化。

上海中医药大学左建平团队近期发表的研究进一步揭示，SM可抑制CD4+T细胞向Tfh和Th17细胞分化以及自身抗体的产生，但不改变生发中心B细胞的比例。提示，SM对RA的疗效可能是通过同时干扰Tfh和Th17细胞的生成以及抗体介导的免疫反应来实现。（SciRep.Nov29;6:.）

图片来源于网络

关于抗血管生成作用

病理性的血管生成（血管翳的形成）在RA的病理机制中具有重要意义。

研究显示，青蒿素及其衍生物具有一定的抗血管生成作用。医院进行的研究发现，青蒿琥酯可抑制RA患者成纤维样滑膜细胞中血管内皮细胞生长因子（VEGF）、IL-8和低氧诱导因子-1a（HIF-1α）的表达。提示，青蒿素琥酯可能在抑制病理性血管生成方面有一定的疗效，进而为其在RA领域中的应用提供一定的理论依据。（RheumatolInt.Jan;31:53-60）

有多个研究团队对青蒿素类药物的抗血管生成作用很感兴趣，最近几年对此机制进行了积极探索，结果显示这一疗效可能与MAPK、NF-κB和PI3K/AKT途径相关。（IntJMolMed.Oct;40:-）

关于抑制骨结构破坏的作用

RANKL诱导的破骨细胞生成以及骨重吸收增加在RA的骨结构破坏中具有重要意义。近年研究显示，青蒿素类药物可能在抑制破骨细胞的生成方面也具有一定作用。

广西医科大学新近发表的研究显示，青蒿琥酯可显著抑制实验动物体内破骨细胞的生成，进而抑制LPS诱导的骨重吸收作用。体外实验进一步证实，青蒿琥酯可呈剂量依赖性地抑制RANKL诱导的破骨细胞生成以及骨破坏相关基因（如TRAP等）的表达。其机制可能与青蒿琥酯抑制了NF-κB信号途径的IκB降解和NF-κBp65磷酸化相关。（JCellPhysiol.Jan;:-）

此外，南方医科大学进行的研究揭示，青蒿琥酯还可能通过抑制PLCγ1-Ca(2+)-钙调磷酸酶-NFATc1途径来抑制RANKL诱导的破骨细胞生成，进而减少骨丢失。（BiochemPharmacol.Jan15;:57-68.）

以上是近期在国际期刊上发表的关于青蒿素类药物在RA治疗领域的研究。目前，全球范围内还有很多研究人员正在继续探讨青蒿素及其衍生物未知的生物活性，我们也期待其能在更多疾病的治疗领域取得丰硕成果。

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