类风湿关节炎患者IL17IL18

类风湿关节炎(RA)，是一种病因尚未阐明的慢性炎症性疾病，主要累及关节滑膜，属于自身免疫性疾病。在RA的发生、发展过程中，伴随着多种免疫细胞的活化和细胞因子、炎症介质的参与。IL-17是T细胞源性促炎因子，主要由T细胞，特别是记忆型T细胞，如CD4+，CD45RO+产生。在RA病人滑膜上清液中，发现有生物活性的IL-17，并在其滑膜中发现高水平的IL-17。Chabaud等发现，IL-17通过滑膜细胞使MMP-1的表达水平增加5倍，在抗IL-17的抗体存在的条件下，RA滑膜细胞MMP-1的表达水平和胶原酶的活性降低50%，I型胶原的C端的碎片释放于表层的量也降低50%，这些表明IL-17在RA中直接起到了损伤作用。

IL-17可通过诱导其他细胞因子、蛋白酶和黏附分子的产生发挥其在RA中的作用。IL-17可通过PI3K/AKT和NF-κB途径来增强自身的表达量，促进成纤维细胞、内皮细胞等分泌IL-6、IL-8，并导致T细胞的增殖。IL-17与TNF-α关系密切，IL-17可增加TNF-α刺激基因6的表达,这一作用存在时间和剂量的依赖性，且依赖于促有丝分裂活化蛋白激酶p38的存在。IL-17与IL-1、TNF-α合用可增强成骨细胞样细胞中激活蛋白-1(AP-1)家族成员、NF-κB的表达,且可上调TNF-α刺激基因6(TSG-6)、IL-6、IL-8的表达水平。IL-17的相关融合蛋白和抗体可明显降低CIA鼠的关节炎症，减轻骨组织的破坏，并下调IL-6等炎症介质的表达。表明IL-17可作为治疗RA的临床疗效和预后判断的重要指标。

IL-18由巨噬细胞产生，可协同IL-12诱导TNF-α的表达，促进关节炎的发生和滑膜组织的增生。IL-18刺激关节软骨细胞iNOS、COX-2、IL-6等基因的表达,诱导产生大量NO、PGE2,参与关节的炎症、损伤、退行性变等。IL-18可诱导软骨细胞生产MMP-1、MMP-3、MMP-13等而促进软骨组织的降解。此外研究证实，IL-18经NF-κB和PI3K途径上调TNF受体、VCAM-1、ICAM-1的表达，从而促进单核/巨噬细胞生产TNF-α。

IL-18可直接刺激RA患者的滑膜细胞产生TNF-α和IL-6，此效用成剂量依赖性，在体外TNF-α可增加滑液IL-18mRNA的表达。有文献报道，RA患者不仅血清中IL-18增高，而且关节液中的IL-18显著高于血清。IL-18单克隆抗体、IL-18结合蛋白等可明显改善RA患者的病情，控制炎症的进一步发展，表明IL-18可作为治疗RA的临床疗效和预后判断的重要指标。

TNF-α和IL-6均由单核/巨噬细胞在外来刺激(如病毒感染或内毒素等)作用下产生的炎症性细胞因子，在RA发病过程中发挥重要的作用。TNF-α为具有广泛生物活性的多肽调节因子，在RA中不仅参与滑膜炎症反应，同时也破坏软骨，诱发关节结构的破坏，对滑膜凋亡也有重要影响。

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