骨关节炎的关节腔内注射药物及生物制剂治疗

骨关节炎的关节腔内注射药物及生物制剂治疗现状

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骨关节炎是一种由多种因素引起的慢性退行性关节疾病，其病因及发病机制尚不明确，通常认为与年龄、肥胖、创伤、炎症和遗传易感性等因素相关。骨关节炎的病理学特征包括关节软骨变性破坏、骨赘形成、软骨下骨重塑、关节边缘骨质增生、滑膜增生和关节囊挛缩等。骨关节炎导致的关节疼痛、活动受限以及功能丧失严重影响患者的生活质量，且随着病情的发展关节致残风险逐渐增加。由于人口老龄化的不断加剧，骨关节炎可能将成为世界上第4大致残性疾病。目前，临床上尚无有效的手段来阻止骨关节炎的进展，骨关节炎的治疗目的主要为减轻或消除疼痛、矫正畸形、改善或恢复关节功能以及改善患者生活质量。骨关节炎的治疗方法包括保守治疗和手术治疗，保守治疗包括非药物治疗和药物治疗。对于口服药物无效或无法耐受口服药物的患者，关节腔内注射药物或生物制剂是优先选择的保守治疗方式。

膝和髋等活动性关节好发骨关节炎，且适合采用关节腔内注射药物或生物制剂治疗。该方法通过将药物直接输送至炎症部位，改变药物在体内的分布模式，避开药物在体内转运过程中必经的生理屏障，以最小的剂量发挥最大的作用。关节腔内注射药物或生物制剂治疗骨关节炎的优点包括提高注射物生物利用度、减少全身暴露从而减少不良反应以及降低药物总成本等。关节腔内注射药物治疗骨关节炎在临床的应用可追溯到20世纪30年代，最早用于关节腔内注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡士林等对于治疗骨关节炎几乎没有益处。直至20世纪50年代，开始采用糖皮质激素(CS)进行关节腔内注射治疗骨关节炎并取得疗效，从此关节腔内注射药物治疗骨关节炎被广泛应用于临床。目前，关节腔内注射治疗骨关节炎所采用的注射物种类繁多，包括已获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品质量管理局批准使用的CS及透明质酸，以及当前处于临床前研究各个阶段的热门注射物，如臭氧、富含血小板血浆以及间充质干细胞等。现对关节腔内注射药物及生物制剂治疗骨关节炎的应用现状及存在的问题进行归纳总结，以期为临床工作提供参考。

关节腔内注射物

CS:CS是最早被用于关节腔内注射的药物，具有抗炎和免疫抑制作用。CS的作用机制复杂，可能存在的作用包括:通过减少金属蛋白酶的合成，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，稳定溶酶体膜，抑制白细胞和吞噬细胞移行至血管外，阻止炎性介质如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，从而减少炎性反应;降低血管通透性，减少局部充血及体液外渗，促进关节内无菌性炎症进一步吸收，从而起到抗炎镇痛、改善血液循环以及减轻局部肿胀的作用。关节腔内注射CS可快速缓解关节炎症，常用于治疗骨关节炎的急性发作，尤其是在存在关节积液的时期。一项纳入5项随机对照研究、涉及例患者的系统评价结果证实，与安慰剂相比，使用关节腔内注射CS1周后，患者即很少出现持续疼痛，疼痛视觉模拟评分(VAS)明显降低，3～4周后患者疼痛显著减轻。但同时有不少研究者也提出关节腔内注射CS的作用是短暂的，这可能与CS的半衰期短有关。Cochrane协助组的多次评估结果均提示，关节腔内注射CS在开始使用后1～2周效果显著，随后效果逐渐下降，至26周时已无明显疗效。关于关节腔内注射CS治疗骨关节炎的系统评价及荟萃分析结果也强调CS仅有短期疗效，长期疗效不如透明质酸。此外，在临床应用中发现，接受多次CS注射治疗的骨关节炎患者关节疼痛得到缓解，但关节软骨破坏加速，这可能与CS抑制软骨细胞增殖与促进软骨细胞凋亡、影响软骨内基质新陈代谢、破坏软骨下骨生理环境等作用有关。

McAlindon等在近期一项为期2年的双盲随机对照试验中观察到，与关节腔内注射生理盐水相比，曲安奈德导致的软骨损失量明显增加。Wernecke等也提到，在使用较高剂量(＞3mg/次或体内累积总量＞18mg)的前提下，关节腔内注射CS与软骨损伤和软骨细胞毒性显著相关。考虑到关节腔内注射CS潜在的关节损害作用，在我国骨关节炎诊治指南中也不建议随意使用，尤其反对反复多次使用，通常每位患者可接受的使用次数为每年不超过3～4次。

透明质酸:透明质酸是一种高分子直链多聚糖，由关节滑液中的B细胞及单核巨噬细胞分泌产生，广泛存在于人体结缔组织的基质中。透明质酸化学结构的不规则卷曲状态及溶解状态下的流体动力学特性，使其具有高度的黏弹性、可塑变形性和渗透性。透明质酸还具有分子屏障的作用，可以阻止炎性递质在关节腔内扩散，抑制纤维母细胞活动和淋巴细胞游走，降低滑膜下的痛觉器与感觉纤维的兴奋性，从而保护关节的结构，维持关节内环境的稳定。当发生骨关节炎时，关节滑液中透明质酸相对分子质量减少，浓度及有效成分明显降低，导致关节机械性能下降，关节出现功能障碍。通过关节腔内注射外源性透明质酸，可使关节内透明质酸浓度恢复正常，从而恢复滑液的黏弹性，帮助关节减震和润滑，从而起到保护关节的作用，同时通过抑制疼痛感受器、刺激内源性透明质酸合成和抑制金属蛋白酶活性等机制发挥缓解疼痛及抗炎作用。另据报道，透明质酸可增加软骨细胞的增殖，减少软骨细胞的凋亡，从而减缓与骨关节炎相关的关节间隙进一步变窄。

20世纪70年代透明质酸首次被应用于骨关节炎的治疗。之后，关节腔内注射透明质酸被大量临床研究证明在改善骨关节炎患者的疼痛程度、关节功能以及关节的全面评估结果等方面具有良好疗效，且安全耐受，被作为黏弹性补充(VS)疗法广泛应用于骨关节炎的临床治疗。与关节腔内注射CS和口服镇痛药相比，关节腔内注射透明质酸虽然缓解疼痛起效较慢，但是疗效能持续数月。Campbell等年报道一项纳入14项荟萃分析研究的系统评价，涉及例骨关节炎患者，其中例患者接受膝关节关节腔内注射透明质酸治疗，例接受口服非甾体抗炎类药(NSAIDs)治疗，例接受关节腔内注射CS治疗，其余患者接受安慰剂治疗。该研究结果显示关节腔内注射透明质酸与口服NSAIDs的疗效无显著差异，两种方法均可显著缓解关节疼痛及改善关节功能;与关节腔内注射CS相比，从基线到第4周似乎关节腔内注射CS组效果更佳，但在治疗后5～13周关节腔内注射透明质酸组患者症状改善更明显，效果显著优于关节腔内注射CS组，且作用持续时间可长达26周。研究者认为目前高等级证据证实了关节腔内注射透明质酸治疗骨关节炎的效果突出、作用持续时间长且安全，推荐应用于早期骨关节炎患者。对于晚期骨关节炎患者而言，Altman等年对美国健康管理数据库中例接受全膝关节置换术的膝关节骨关节炎患者资料进行回顾性分析的结果显示，使用关节腔内注射透明质酸能显著推迟患者接受全膝关节置换术的时间，提示关节腔内注射透明质酸可作为骨关节炎晚期的辅助治疗手段，以减轻疼痛并延缓关节置换手术。

另外，对于存在合并症的骨关节炎患者，尤其是高血压或正在使用抗凝药的患者，采用关节腔内注射透明质酸治疗可减少NSAIDs的用量，从而减少NSAIDs的不良反应，维持骨关节炎的疗效。Bannuru等年进行的一项荟萃分析纳入了5项随机对照研究，采用随机效应模型比较关节腔内注射透明质酸和口服NSAIDs对膝关节骨关节炎的疗效，包括对关节的疼痛程度、僵硬程度和功能的改善。该研究结果显示关节腔内注射透明质酸与连续口服NSAIDs至12周疗效无显著差异，但关节腔内注射透明质酸更安全，其主要不良反应仅为注射部位疼痛，而连续口服NSAIDs可能导致更为频繁的胃肠道不良反应。因此，在膝关节骨关节炎的治疗中，采用关节腔内注射透明质酸可能是口服NSAIDs的良好替代方案，特别是对于老年患者或NSAIDs诱导不良反应风险更高的患者。

透明质酸的生物相容性良好，能在体内完全代谢，无毒、无菌且无趋化作用，不会引起异物反应，不会与细胞蛋白相互作用，故安全性良好。关节腔内注射透明质酸的不良反应罕见，主要为注射局部和关节出现轻或中度疼痛和肿胀。偶有注射关节化脓性感染发生，如严格无菌操作可避免。荟萃分析、RCT研究结果以及实际临床经验显示，关节腔内注射透明质酸的严重不良反应发生率远低于其他疗法，与口服NSAIDs相比胃肠道反应少见，与关节腔内注射CS相比不良反应弱，可避免药物导致的胃肠道出血及心血管意外等。O＇Hanlon等对18项随机对照试验(RCT)研究进行的荟萃分析结果显示，采用关节腔内注射透明质酸治疗骨关节炎疗效肯定，不良事件少。对于不同研究结果中透明质酸的不良反应发生率不一致，该作者认为与严重不良事件定义不统一有关。另外，医生的注射技术、注射后患者的活动以及药品纯度等均可影响局部不良反应的发生。

对于关节腔内注射透明质酸的VS疗法，目前仍存在一定的争议。Altman等分析了10部主流骨关节炎临床实践指南，结果提示指南对于VS疗法的意见是30%反对，30%为可适当用于干预符合条件的患者，另外40%则为不能确定。值得注意的是，在持反对意见的指南中所提到的原因是相互矛盾的，例如美国骨科医师学会(AAOS)不推荐透明质酸的理由是基于关节腔内注射透明质酸的疗效及安全性不确定，而英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南却肯定了关节腔内注射透明质酸的疗效及安全性，仅因成本效益因素不推荐使用。Bannuru等指出，AAOS指南首先存在方法学和研究证据的局限性，该指南采用的最小临床意义变化值(MCII)仅是指出统计学差异与临床相关性的一种辅助工具，并不适用于荟萃分析及指南的制定;其次，该指南的制定依据仅为14项透明质酸相关研究的结果，与最新的VS系统综述纳入的89项研究相去甚远，且仅参考了达到MCII阈值的文献，而排除了大量结果有统计学差异的文献;再次，AAOS反对应用透明质酸治疗，很可能导致部分治疗选项受限的患者丧失有效的治疗机会。据此，Henrotin等组成的专家组发表了联合声明，强调VS治疗是轻中度骨关节炎患者的有效治疗方法。事实上，目前高质量的系统评价包括Cochrane协作组的研究结论均证实，现有证据足以支持使用关节腔内注射透明质酸治疗膝关节骨关节炎，其效果与系统性干预措施的疗效具有可比性。

臭氧:医用臭氧是一种强氧化剂，具有良好的水溶性，能快速溶于血液和组织液中，发挥极强的氧化能力。臭氧治疗骨关节炎的机制可能与其通过诱导骨关节炎患者体内的抗氧化酶过度表达，释放拮抗炎性反应的细胞因子，减轻关节的炎性反应有关。臭氧也可直接作用于神经末梢，刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质，起到镇痛作用。另外，臭氧还可能通过清除自由基改善关节内环境，缓解骨关节炎病情。近年来，臭氧由于成本低、见效快等优点而受到

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