重度膝骨关节炎中关节内富含血小板的血浆治

作者：

Szu-HsuanChen1*Ta-shenKuan2,3*Mu-JungKao4Wei-TingWu1Li-WeiChou1,5本论文摘自DovePress杂志中：《老龄化病症的临床干预》

摘要：骨关节炎(OA)是一种退行性疾病，由关节软骨及其下面的骨丢失所致，导致疼痛和功能丧失。由于软骨自我再生能力较差，膝关节OA的治疗仍然是一个挑战。非手术干预包括恶化因素的控制(例如体重控制和使用行走辅助工具)、对症治疗(例如对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药物）、增生疗法和粘度补充。然而，重度膝关节OA患者中，由于缺乏临床证据和几个局限性，富含血小板的血浆(PRP)和透明质酸(HA)联用尚未被广泛应用。患膝关节疼痛和行走耐力较差的3名患者被诊断患晚期膝关节OA。他们接受了PRP治疗与关节内HA注射联用，显示疼痛缓解和功能改善。膝关节的随访标准承重X线影像也证实了改善，并显示了关节软骨再生的可能性。这些病例提供了晚期膝关节OA的一种新疗法的临床和放射线摄影证据。PRP与HA注射联用的该治疗策略可提供治疗重度膝关节OA的机会，取代立即手术，或给无法进行手术的人提供了一个机会。该疗法还可推迟关节成形术的需求，并可显著性改善日常活动功能。

关键词：透明质酸注射，膝骨关节炎，富含血小板的血浆，再生，X线检查

引言:骨关节炎（OA）是一种退行性疾病，由关节软骨及其下面的骨丢失所致。关节软骨是一种血管结缔组织，与独特的细胞外基质一起作为承重和剪切力的一种缓冲材料，细胞外基质由高浓度蛋白聚糖类、聚合透明质酸（HA）和关联蛋白质组成。在反复机械损伤的刺激下，成纤维细胞样滑液细胞、巨噬细胞样滑液细胞和软骨细胞例如白细胞介素（IL）-1生成的炎症性细胞因子及肿瘤坏死因子α升高导致软骨损伤的显著性效应。膝关节OA是老年成人中下肢残疾的主要病因，特别是45岁以上人群中。除了导致局部疼痛、僵直和肿胀，膝关节OA还是腰部疼痛和生活质量降低的最常见原因之一。

美国矫形外科学会的年治疗指导原则4强烈推荐保守治疗，例如理疗、增氧健身运动、体重控制和神经肌肉教育。药物和注射也是治疗选择，但是它们具有全身性副作用和短期疗效的劣势。膝关节OA治疗困难可能是由于缺乏逆转关节软骨退化的有效治疗。对于重度膝关节OA，关节置换可能是最后的解决方案。

曾考虑使用粘度补充(例如HA)、增生疗法(例如右旋糖)、富含血小板的血浆(PRP)治疗和干细胞疗法治疗膝关节OA，以增加组织愈合并减缓退化的进展。高分子量HA是一种天然二糖聚合物，可模拟滑液。除了支持关节润滑，HA还可抑制炎症性过程和刺激软骨再生。PRP从患者的血液收集。离心和分离后，PRP含有4至6倍的自体血小板计数和高剂量生长因子；认为PRP有能力促进组织修复和再生。比较PRP与HA的试验已经证明轻度至中度OA中PRP与HA相比具有较好质量和疼痛缓解程度，但是在重度OA中具有等同效应。采用PRP或HA进行增生疗法和粘度补充在重度膝关节OA中均显示有限的有效性。

然而，由于缺乏临床证据，PRP和HA联用尚未被广泛使用。此外，PRP和HA治疗仍然有许多局限性，特别是重度膝关节OA患者中。我们报告了3例重度膝关节OA病例。患者接受PRP与HA注射联用，通过X线成像随访记录软骨再生的可能性。

病例展示

方法

作者们从患者获得关于描述他们的疾病并在病例报告中发表的书面同意。我们没有使用能够识别患者身份的患者数据。年3月至10月，3名膝关节OA患者在中国医科大学门诊接受了PRP治疗与关节内HA注射联用。采用SEPAX系统（BiosafeSA,Eysins,Switzerland）制备PRP。从患者抽取mL静脉血至含有22mL抗凝血药枸橼酸磷酸盐右旋糖腺嘌呤(CPDA-1，USP)溶液(MSSingaporePte.,Ltd.,Singapore)的血袋中。每mL的CPDA-1含有0.g柠檬酸(无水)、2.63g枸橼酸钠(二水合物)、0.g磷酸二氢钠(一水合物)、3.19g右旋糖(一水合物)和0.g腺嘌呤。采用通用体积减量方案(SEPAX)处理20分钟后，个体收集PRP、贫血小板血浆和红细胞。将20ccPRP无菌抽取至45cc无菌注射器中。随后，每名患者在以下部位接受注射：关节内，鹅足黏液囊，内侧和外侧副韧带附着点。每次访视时每个膝关节使用共10ccPRP(包括5cc关节内注射)。

基于患者的个人保险政策和可行性，将2种不同类型的HA用于这些患者。3名患者中的2名接受海尔根?注射(分子量为5.0-7.3xDa，20mg/2mL；FidiaFarmaceuticiS.p.A.,AbanoTerme,Italy)，另一名患者接受Ostenil?注射(分子量为1.2-1.4xDa，10mg/mL；TRBChemedicaAG,Munchen,Germany)。

治疗前和治疗后基于患者的主观感觉评估了双侧膝关节的主观疼痛强度，采用直观模拟量表(VAS)评定。VAS是一条水平线，长度mm，左侧带有词语“无疼痛”，右侧有词语“极重度疼痛”。患者被要求在这条线上标记一个点，代表她对当前疼痛状态的感觉。通过测量从线的左端至患者标记的点的毫米数，确定评分。

2个功能指数，Lequesne指数及西部Ontario和McMaster大学骨关节炎(WOMAC)指数，被用于评价患者的临床症状。Lequesne指数范围为0至24。评分≥14表明极度严重功能残疾，评分11.8-10.5-7和1-4分别指示极重度、重度、中度和轻微的功能残疾。WOMAC指数范围为0至96。它有3个主要部分：疼痛(总分：20分)，僵直(总分：8分)，以及躯体功能残疾(总分：68分)。较高评分与重度症状和较差功能相关。

关节腔宽度(JSW)采用计算机自动化测量软件在随访膝关节X线检查片中测量内侧胫股隔室内的最小距离，X线检查片在全负重、站立和完全伸展前后位(AP)视图、使用固定X线束的条件下摄取。

病例描述

病例1

无创伤或膝关节手术既往史的一名77岁女性，7年10月到我们的门诊就诊。她的体重为50kg，身高为cm(人体质量指数[BMI]：21.6kg/m2)。她主诉数年行走期间有腰部疼痛和双侧膝关节疼痛感。休息时VAS为63mm，尊下和爬楼梯时恶化至最高85mm。日间也注意到行走耐力差和腰部酸痛。体格检查显示双侧膝关节内翻畸形、捻发音和膨胀。Lequesne指数评定为11，WOMAC指数评定为77（表1）。

DovepressPRP与HA联用治疗重度OA膝关节

表1治疗前和治疗后3例病例的特征

PRP+HA前

PRP+HA后

VAS

（mm）

Lequesne指数

WOMAC

指数

JSW（右侧/左侧）（mm）

VAS

（mm）

Lequesne指数

WOMAC指数

JSW（右侧/左侧）（mm）

病例1

85

11

77

0.30/0.21

23

7

34

0.91/0.52

病例2

87

14

88

0.32/0.46

30

8

30

0.60/0.49

病例3

81

16

64

0.55/1.09

0

0

0

5.5/5.2

注释：VAS为0-（为最疼痛）；Lequesne指数范围为0至24（24为极度严重）；WOMAC指数范围为0至96（高评分为重度症状/功能较差）；JSW是膝关节内侧隔室的最低关节腔宽度。

缩略语：HA，透明质酸；JSW，关节腔宽度；PRP，富含血小板的血浆；VAS，直观模拟量表；WOMAC，西部Ontario和McMaster大学骨关节炎。

她接受定期理疗、口服非甾体抗炎药物和硫酸盐葡萄糖胺加关节内HA（海尔根?）每周一次注射，每6个月3次，共3年。然而，她仍然患复发性膝关节疼痛并且显示行走耐力无改善。她失随访3年，于年10月返回至我们的门诊，有相似的症状和体重。该次就诊时膝关节的随访双侧标准伸展承重X线影像显示IV-V级OA变化（图1A）。右侧和左内侧胫股隔室的最低JSW值分别为0.30mm和0.21mm（表1）。

在同一次就诊中我们安排了PRP注射，随后每周一次每个膝关节给予关节内HA（海尔根?）注射，共3次，疗程6周。该时期内没有观察到明显的体重变化。

完成治疗疗程后，她保持接受氨基葡萄糖（Camine?，结晶型硫酸盐葡萄糖胺[mg/胶囊]；PurzerpharmaceuticalCo.,Ltd.,Taipei,Taiwan），一次一粒胶囊，每天3次，共3个月，然后在年4月至年6月开始另外6周疗程的关节内HA（海尔根?）注射。她报告行走耐力明显改善和双侧膝关节疼痛降低。休息时VAS改善至12mm，爬楼梯时23mm。Lequesne指数评定为7，WOMAC指数评定为34（表1）。年6月的随访标准负重X线影像也显示最低JSW增加，右侧内侧胫股隔室从0.30mm增加至0.91mm，左侧从0.21mm增加至0.52mm（图1B，表1）。

图1一名77岁女性在一个疗程的关节内PRP与HA注射联用之前（A）和之后8个月（B）的标准承重膝关节X线检查图片，显示内侧关节腔增加（白色箭头）。

缩略语：HA，透明质酸；PRP，富含血小板的血浆。

病例2

一名69岁女性，体重为66kg，身高为cm（BMI：27.4kg/m2），患双侧膝关节疼痛和步行障碍数年，于年3月到物理医学和康复诊所就诊。她发生双侧内侧膝关节触痛，休息状态下VAS评定为50mm。下楼梯和蹲下时疼痛感加重，VAS为87mm。她还显示行走耐力较差。Lequesne指数评定为14，WOMAC指数评定为88（表1）。该次就诊中膝关节的标准承重X线影像显示内侧关节腔显著性缩窄，右侧和左内侧胫股隔室的最低JSW值分别为0.32mm和0.46mm（图2A，表1）。

当时安排了PRP注射，随后对每个膝关节实施3周的关节内HA（海尔根?）注射疗程（每个膝关节每周一次，共6周）。下次诊所就诊时，她报告休息时无疼痛及活动时触痛减轻（VAS=30mm）。与初次就诊相比她的体重没有变化。Lequesne指数评定为8，WOMAC指数评定为30（表1）。双侧膝关节的随访标准承重X线影像均显示缩窄关节腔显著性改善，右侧和左内侧胫股隔室的最低JSW值分别为0.60mm和0.49mm（图2B，表1）。

然而，观察到双侧内侧副韧带和鹅足黏液囊有多个触痛点。因而，她每周接受几个触痛点处25%右旋糖增生疗法注射，共2个月。她还在我们的诊所接受物理治疗，但是膝关节OA的症状据报告没有进展。

图2一名69岁女性中一个疗程关节内PRP与HA注射联用之前（A）和之后15个月（B）的标准承重膝关节X线检查图片，显示缩窄关节腔显著性改善（白色箭头）。

缩略语：HA，透明质酸；PRP，富含血小板的血浆。

病例3

一名76岁女性，患双侧膝关节疼痛和步行障碍数年，年3月到物理医学和康复诊所就诊。她的体重为63kg，身高为cm(BMI：25.2kg/m2)。下次就诊时没有观察到明显的变化。她主诉全膝关节触痛，特别是在内侧。注意到活动范围受限和下楼梯时疼痛加重。VAS为81mm。Lequesne指数评定为16，WOMAC指数评定为64(表1)。双侧膝关节的标准承重X线影像显示右侧膝关节的股骨胫骨OA和膝关节OA为V级，左侧膝关节为IV级(图3A)。右侧和左侧膝关节内侧隔室的最低JSW值分别为0.55mm和1.09mm(表1)。

她接受PRP注射，随后是年3月双侧膝关节3周的关节内HA(Ostenil?)注射疗程(双侧膝关节每周一次，共3周)。症状正在改善，但是她仍然有触痛和行走耐力受损。因而，年8月她接受另一个疗程的PRP加HA(Ostenil?)注射。内侧膝关节的触痛和行走耐力改善，但是她仍然没有完全缓解，VAS为50mm。在年12月在进行关节内HA(Ostenil?)注射的诊所对她进行了2次随访。还安排了年1月在双侧膝关节进行一次PRP注射。她提及前述治疗后膝关节疼痛完全缓解。然而，随访标准承重双侧膝关节的X线影像显示更加显著性的骨刺生长，但是关节腔缩窄改善，右侧和左侧膝关节的JSW值分别为5.50mm和5.20mm(图3B，表1)。

图3一名76岁女性中2个疗程关节内PRP与HA注射联用之前（A）和之后1年（B）的标准承重膝关节X线检查图片，显示更加显著性的骨刺生长，正常关节腔内软骨仍然为健康尺寸（白色箭头）。

缩略语：HA，透明质酸；PRP，富含血小板的血浆。

讨论

按照近期研究，OA是关节软骨进行性丢失的结果，导致“全关节”疾病，包括关节软骨丢失、滑膜炎、软骨下骨重塑和骨赘形成；OA还导致疼痛和功能丧失。由于软骨自我再生能力较差，膝关节OA的治疗仍然是一个挑战。进行关节置换前，安排了非手术干预，以缓解疼痛并改善躯体功能。这些非手术干预包括控制加重因素、对症治疗、增生疗法和粘度补充。

放射线摄影是目前最广泛使用的、采用Kellgren和Lawrence系统或Ahlb?ck分类系统将膝关节OA的严重度进行分类的方法。年，美国食品药品管理局宣称JSW为可在OA治疗指导下追踪膝关节OA进展的一个可靠标志物。然而，关于使用站立位前后位视图中的JSW以随访软骨损伤进展，仍然有几个不同意见。站立伸展前后位视图上测量的JSW的敏感性受到质疑，更多证据表明俯屈前后位视图（膝关节俯屈20°-30°）是测量JSW的一个较好选择。关于JSW与软骨厚度之间的相关性也存有争议。Cicuttini等得出结论认为JSW缩窄可能反映了半月板挤压而非软骨体积损失。尽管有这些争论，定期在膝关节的标准承重X线影像上测量关节腔缩窄仍然应当是随访和证明治疗疗效的适当主要终点。

Sampson等在14名原发性或继发性OA患者中注射了PRP，并通过超声测量了软骨厚度。结果显示6名患者中软骨厚度增加。许多病例系列和至少4项随机化对照试验得出结论认为PRP注射是膝关节OA治疗的一种有效和安全的疗法，操作后仅有有限的并发症，包括暂时性疼痛和肿胀。PRP据信可能在注射后6-9个月提供疼痛缓解和功能改善，治疗作用可持续长达24个月；这种疼痛减轻是由于PRP能够促进软骨细胞增殖、刺激滑液生成及限制炎症性应答。进一步亚组分析显示一个早期OA的较年轻患者组中有较好的疼痛缓解结局。Kon等发表了PRP注射的一个病例系列，包括91名膝关节OA患者，显示末次随访中高程度OA分类的改善较小（Kellgren-LawrenceIV）。一项前瞻性比较性研究中同一批作者也报告了相似结果；进一步分析显示仅早期OA患者有较好的效果。Filardo等和Jang等也证实了该结果，并提出PRP在一组早期OA的年轻患者中是一种安全和有效的治疗。假设是少数存活软骨细胞显示对有生长因子较小的应答。此外，重度OA表明关节损伤有不可逆的变化，其中PRP可能仅有很小的影响。

与PRP相似，关节内HA注射的证据还表明晚期膝关节OA中疼痛改善较小。Trigkilidas和Anand的一篇系统性综述得出结论认为关节内HA注射在轻度至中度膝关节OA的疼痛控制中有效。Kon等发表了一项2和6个月随访临床比较性研究，具有相似结果；干预有效峰大约出现在6-8周，残留有效性持续至6个月。然而，当退化过程中滑液关节中内源HA浓度降低和生成减少时，HA注射可作为一种暂时性的滑液补充剂；HA注射还通过内源HA的合成正常化并诱导软骨保护，提供了进一步代谢性抗炎作用。一些病例系列曾报告HA和PRP联用治疗压疮和用于伤口愈合时有积极的效果。阳性结果显示关节内HA的软骨保护效应可能为软骨再生提供一个较好的环境。C考虑到晚期退化膝关节中少数存活软骨细胞的增长，一些医师尝试将PRP和HA注射联用治疗膝关节OA。一项近期研究显示由于机制不同，HA和PRP联用可能减轻炎症，IL-6和滑膜细胞基质金属蛋白酶-13表达降低表明炎症减轻。此外，Chen等的另一项研究显示PRP和HA联用可促进细胞和动物模型中OA软骨细胞的软骨形成。因而，认为HA和PRP联用提供了治疗膝关节OA的一种较好方法。然而，确认HA和PRP联用在重度膝关节OA中有用的证据仍然较弱。

我们的病例提供了关于晚期膝关节OA的一种新治疗的临床和放射线摄影证据。这种联合治疗可提供治疗重度膝关节OA的一个机会，取代立即手术，或给无法进行手术的人提供了一个机会。该联合疗法还可推迟关节成形术的需求，并可显著性改善日常活动功能。据我们所知，本报告列示了PRP治疗与HA注射联用之前和之后进行X线成像的第一个病例系列。

局限性

本项临床观察病例的局限性包括以下几项：

1.报告强临床效应的患者人数较少;

2.未对站立位膝关节放射线照片进行标准化以测量真正的关节软骨变化，以及;

3.仅在这3名患者中使用了2种黏弹性补充产品。需要随机化、对照组和较大病例人群中的进一步研究。此外，需要其他无创检查，例如超声检查和磁共振成像，以评价治疗后的软骨厚度。

结论

我们报告了患晚期膝关节OA的3名老年患者接受PRP与HA注射联用，显示疼痛缓解和功能改善。膝关节的随访标准承重X线影像也证实改善并且表明有关节软骨再生。该病例系列提示PRP与HA注射联用的治疗策略可在这些患者接受关节成形术前用于治疗晚期膝关节OA。

致谢

本项工作在台湾教育部顶级大学计划目的下，部分得到了台湾卫生福利部临床试验和卓越研究中心（MOHW-TDU-B--）和中国医科大学的支持。

披露

没有商业方可从支持本论文的研究结果获得直接经济利益，研究结果也不会赋予作者们或与作者们相关的任何组织利益。作者们报告本项工作中没有利益冲突。

参考文献

1.Martel-PelletierJ,BoileauC,PelletierJP,RoughleyPJ.Cartilageinnormalandosteoarthritisconditions.BestPractResClinRheumatol.8;22(2):–.

2.LawrenceRC,FelsonDT,HelmickCG,etal.EstimatesoftheprevalenceofarthritisandotherrheumaticconditionsintheUnitedStatespartII.ArthritisRheum.8;58(1):26–35.

3.MurakiS,AkuneT,OkaH,etal.Health-relatedqualityoflifeinsubjectswithlowbackpainandkneepaininapopulation-basedcohortstudyofJapanesemen:theresearchonosteoarthritisagainstdisabilitystudy.Spine(PhilaPa).;36(16):–.

4.BrownGA.AAOSclinicalpracticeguideline:treatmentofosteoarthritisoftheknee:evidence-basedguideline,2ndedition.JAmAcadOrthopSurg.;21(9):–.

5.VincentK,PercivalSS,ConradBP,SeayAN,MonteroC,VincentKR.Hyaluronicacid(HA)viscosupplementationonsynovialfluidinflam-mationinkneeosteoarthritis:apilotstudy.OpenOrthopJ.;20(7):–.

6.RaeissadatSA,RayeganiSM,HassanabadiH,etal.Kneeosteoarthritisinjectionchoices:hyaluronicacidversusplateletrichplasma.ClinMedInsightsArthritisMusculoskeletDisord.;7(8):1–8.

7.AndiaI,AbateM.Kneeosteoarthritis:hyaluronicacid,platelet-richplasmaorbothinassociation?ExpertOpinBiolTher.;14(5):–.

8.MorelandLW.Intra-articularhyaluronan(hyaluronicacid)andhylansforthetreatmentofosteoarthritis:mechanismsofaction.ArthritisResTher.3;5(2):54–67.

9.SampsonS,ReedM,SilversH,MengM,MandelbaumB.Injectionofplatelet-richplasmainpatientswithprimaryandsecondarykneeosteoar-thritis:apilotstudy.AmJPhysMedRehabil.;89(12):–.

10.ChangKV,HungCY,AliwargaF,WangTG,HanDS,ChenWS.Comparativeeffectivenessofplatelet-richplasmainjectionsfortreatingkneejointcartilagedegenerativepathology:asystematicreviewandmeta-analysis.ArchPhysMedRehabil.;95(3):–.

11.KhoshbinA,LerouxT,WassersteinD,etal.Theefficacyofplatelet-richplasmainthetreatmentofsymptomatickneeosteoarthritis:asys-tematicreviewwithquantitativesynthesis.Arthroscopy.;29(12):–.

12.GoldringMB.Theroleofthechondrocyteinosteoarthritis.ArthritisRheum.0;43(9):–.

13.AyhanE,KesmezacarH,AkgunI.Intraarticularinjections(corticos-teroid,hyaluronicacid,plateletrichplasma)forthekneeosteoarthritis.WorldJOrthop.;5(3):–.

14.McAlindonTE,BannuruRR,SullivanMC,etal.OARSIguidelinesforthenon-surgicalmanagementofkneeosteoarthritis.OsteoarthritisCartilage.;22(3):–.

15.HunterDJ,ConaghanPG.Imagingout







































南京白癜风皮肤病研究所
治疗白癜风最好的医院

转载请注明：http://www.zhaozhoubridge.net/rhzlgjy/2014.html